“基因编辑婴儿事件”初步查明

记者从广东省“基因编辑婴儿事件”调查组获悉，现已初步查明，该事件系南方科技大学副教授贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。



据调查组介绍，2016年6月开始，贺建奎私自组织包括境外人员参加的项目团队，蓄意逃避监管，使用安全性、有效性不确切的技术，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。

2017年3月至2018年11月，贺建奎通过他人伪造伦理审查书，招募8对夫妇志愿者(艾滋病病毒抗体男方阳性、女方阴性)参与实验。为规避艾滋病病毒携带者不得实施辅助生殖的相关规定，策划他人顶替志愿者验血，指使个别从业人员违规在人类胚胎上进行基因编辑并植入母体，最终有2名志愿者怀孕，其中1名已生下双胞胎女婴“露露”“娜娜”，另1名在怀孕中。其余6对志愿者有1对中途退出实验，另外5对均未受孕。该行为严重违背伦理道德和科研诚信，严重违反国家有关规定，在国内外造成恶劣影响。

　　

调查组有关负责人表示，对贺建奎及涉事人员和机构将依法依规严肃处理，涉嫌犯罪的将移交公安机关处理。对已出生婴儿和怀孕志愿者，广东省将在国家有关部门的指导下，与相关方面共同做好医学观察和随访等工作。

“基因编辑婴儿事件”知识普及

到了年终，各大科学媒体都在评比，贺建奎或者＂基因编辑抗愛滋病双胞胎女婴”都能上榜，尽管不是正面的表彰，既便是负面的谴责，也满足了贺博士的“岀名”，成为人们难以忘却的“名人”。现在报道贺的基因编辑婴儿已不多，人们心平气静；我也答应同事写一科普，帮助大家了解这一事件所涉及的科学技术问题；况且也有一点时间,到了还文债时侯。文章有点长，还得有一定的生物医学知识。加之把试管婴儿、基因编辑、艾滋病、双胞胎等放在一起，有点复杂，自己驾驭文字的能力有限，有兴趣的朋友，端杯茶慢慢看。希望能给你提供帮助！


一、基因编辑编辑婴儿一经曝光旋即引起一片谴责之声

简单回顾一下事件的过程。2018年11月月26日，南方科技大学生物系副教授贺建奎用英文宣布：经基因编辑抗艾滋病的双胞胎女婴-露露、娜娜，日前已在深圳某医院诞生。消息一出，全球哗然！一片谴责之声。涉事单位纷纷撇清关系，连工作单位都声明贺建奎已经留职停薪；主管机关频频表态不知情要严查，卫健委科技部要调查清楚、严肃处理、给社会一个交待；主流媒体连篇累牍跟综报道，人肉搜索、追根溯源；生物医学界人士鉴名表态，接受访谈；朋友圈刷屏文章缤纷，有的平台有的人还不乏赞美之词；国外媒体相关单位更是不厌其烦、推波助澜、浮想联翩，NIH的主任专门发文，坚决不能接受！

事情弄大咧，到底是啥回事? 据贺在他的博客用英文发的信息来看，他招慕了七对男是爱滋病病毒携带者，女为正常的夫妻，实施了扶助性生育，即试管婴儿，并在11月成功地产出名为露露和娜娜的一对双胞胎姐妹。与普通的试管婴儿不同的是：卵子在体外受精后，用基因编辑的方法，取掉了受精卵的所谓与爱滋病相关的CCR5基因，扬言发育而成的双胞胎姐妹具有抗爱滋病病毒感染的能力。

问题出在哪里？为什么一片谴责之声？在人类的基因操作中，国际同行的共识和国家的法规条款主要有二点：一是在人类，不能对生殖细胞进行任何形式的基因操作；二是不能进行所谓有利表型的基因增强操作。需要说明的是：在人类生殖细胞是禁止的，在其它动植物生殖细胞，人类的体细胞，基因操作在获得伦理学的认可是可以的；人类遗传病的基因治疗、转基因食物和生物医学研究的基因修饰动物已经非常普遍。道理是动植物的基因操作一切均在掌控之中；人类体细胞的基因操作，通过改变体细胞的遗传物质而治病，而不是增强运动能力、颜值等所谓表型，且改变的基因不能传递给下一代，因而也进不了人类的基因池；而人类生殖细胞的基因操作，千姿百态的改变人类基因，况且保留在人类基因池；一但放开，失去监控，后果不堪设想。所以在没有得到人类精英们的共识前，一切在生殖细胞的基因操作是禁止的，这个是所有人类成员要为整个人类负责的伦理底线。谁突破了这个底线，必将全民共愤怒，普世同谴责。贺的研究是否违反了这两条基本的伦理学条款？贺建奎完全违背了这二条！尽管到现在他还坚持自己做的对，给出了医院伦理委员会的批复、知情同意书，并在用贺氏英语的答辨中，号称基因编辑手术符合五大核心伦理原则。真是强词夺理！连他自己在2017年2月19日的博文中，也提到人类胚胎基因编辑安全性的问题，在没有解决这些问题以前；更重要学界没有达到共识时，任性偷袭实施基因编辑，霸王硬上弓，知错就錯，一意孤行,这就不单单是伦理人品的问题，更也重要的是违法形为。



二、从技术层面来讲，贺的基因编辑婴儿并无任何的创新和突破

根据贺的说法，结合已有的相关知识，最基本的就是他胆太大。胆子大的什么都不顾了。这也可能是这个时代的特征之一。言归正题，贺的基因编辑婴儿产生的过程大体是：从母体中获得卵细胞，体外注入洗精后的精子，得到受精卵后，再注入具有基因编辑的引导核糖核酸（gRNA)和具有能移和gRNA结合且能够剪切功能的脱氧核糖核苷酸酶（cas9），经鉴定后，植入母体子宫内，正常妊娠分娩。这个就是我们常说的试管婴儿技术过程一样，他增加重要的一点，，尽管他轻描淡写地说，加了一点点蛋白质等等，进行了所谓的“基因手术”，而这正是世界公认的基因治疗禁区，即不能在人生殖细胞进行基因操作，用于研究的人生殖细胞基因操作后，胚胎不能存活二周。当然，贺宣称的对爱滋病的男性，获得没有爱滋病的子女，完全可以通过洗精、精子的筛捡获得，更没必要冒着具大风险，采用基因编辑技术取掉具有正常功能的化学趋化因子受体（CCR5）基因。在此以前，基因编辑已经在动物，特别是小鼠大鼠的实验研究中广泛使用。对体细胞进行基因编辑，敲除或者替代致病基因已经用于诸如肿瘤和某些遗传疾病的治疗研究。所以也没有技术上的创新。

综上所述，贺的基因编辑婴儿，既无理论上的先进性、也无对婴儿的必要性，更无技术上的创新性。而只能彰显了他的出名不择手段、有知无畏、急功近利、名利熏心、为所欲为、违法乱纪的个人品质。也提示政府和社会，要加大伦理道德的教育，培养合格的医学研究者；也要加大对医学伦理审查批准的规范管理，杜绝不规范行为，恢复中国科学家在科学伦理方面的声誉。

三、体外受精（IVF）是人类历史上最伟大的辅助性生殖技术。

体外受精（in vitro fertilization,IVF），是指在体外，即试管内，卵子和精子结合而受精的过程，包括了对供卵者检测、刺激排卵，从卵巢获卵，试管内受精，受精卵经2-6天的体外培养后，将胚胎植入供卵者或其她妇女(代孕母亲）的子宫内，建立正常的妊娠分娩。这个过程俗称为试管婴儿。

试管婴儿是一种非常有效的辅助生殖技术，1978年由三名英国科学家首先实施，诞生了世界第一例试官婴儿，叫Louise Brown. 该技术主要用于治疗女性输卵管堵塞等引起的不孕，男性精子数量少、质量差引起的不育。根据英国的标准，夫妻双方在有生育的共识、无保护性性交的条件下，两年后没有怀孕，就是IVF的指证。一般用妊娠率和活产率来代表成功率，前者指在全部实施者中，妊娠成功的百分比，后者是指产出活婴儿的百分比。成功率与母亲年龄与妊嫁史有关，35岁以下的妇女，美国的数据，妊娠率和活产率分别是46.7%和40.7%。

在贺的这对夫妻中，一男携带有爱滋基病毒，女为正常，完全可以通过洗精，取徐精液中爱滋病病毒的精子，体外受精，而达到获得正常婴儿之目的。



四、基因编辑技术实行基因操作的最新常用技术

我们大家都会用遗传（inheritance 或inherentance）这个词，但是，要问遗传的定义，甚至包括很大一部分医学生都不一定回答的确切。简单地说，遗传是性状（trait）在亲代之间的传递过程。性状是指可观察可检测的表现和证候，如身高、皮肤的颜色、性格特点、心率、血压、糖尿病等都是性状。遗传因素和环境因素共同决定了性状，对于具体的性状，两者的比重不同，具体的因素不同。人们容易将遗传和发育现象（development)相混淆，发育是在遗传因素驱动下，由受精卵成为成熟生物个体的过程。

对遗传现象的认识由来已久，既是普通大众也应用的很好，如有谚语说“龙生龙凤生凤，鼠生一窝会打洞”，就说明人们已认识遗传的作用；在产房外，人们可能关心是小孩的性別和像谁，这都是遗传的问题。但是一直对遗传的本质认识不清楚。希腊的先哲们提出了泛生论学说，尽管能解释许多遗传现象，但是在遇上断尾的老鼠仍然能生出有尾巴的小老鼠（老鼠在中文是一个词，包括mouse和rat两个物种, 即中文的小鼠和大鼠）。直到了19世纪中叶，奥地利修道士G.Mendel完成了著名的豌豆杂交实验，人们才认识到遗传是一个确实存在的实体，Mendel将其称之为＂遗传因子＂。尽管Mendel的理论到19世纪末才被重新发现, 但确实极大地促进了对遗传的认识。以后发现遗传和染色体相关，改称为基因的＂遗传因子＂存在于染色体上，染色体是生命基本结构和功能单元-细胞核内显微镜下可见的结构，将遗传和细胞连系在一起，这就是现在的细胞遗传学，是一个划时代的发现。此后又证实遗传的本质是DNA, 即脱氧核糖核酸，一条DNA分子和以组蛋白为主的蛋白组分组成了染色体。DNA是四种脱氧核苷酸的多聚体，每个脱氧核苷酸由碱基、脱氧核糖和磷酸组成，四种不同的碱基：腺嘌呤(A）、胞嘧啶（C)、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T），决定了脱氧核苷酸的类型。碱基和脱氧核糖（2位脱氧的五碳糖）通过糖苷键相连，形成脱氧核苷，脱氧核苷通过磷脂键和磷酸结合，形成了DNA的单体四种脱氧核苷酸，由于这四种核苷酸只有碱基的差异，因而，我们仍用A、C、G、T代表。四个脱氧核苷酸通过磷酸二酯键连接成多聚核苷酸链，两条方向相反的DNA链形成右手螺旋，这就是Walson和Crick提出的双螺旋结构，是二十世纪最伟大的发现。基因就是能够编码RNA和蛋白质的DNA片段。生命的结构和功能都是由蛋白质来实现的。不同的的基因就决定了不同的表型。改变基因就可能产生人们期待的生物学特征。

分子生物学技术发展使基因操作成为可能，转基因动植物层出不穷，转基因农产品也引起了广泛的关注。基因编辑是一种新兴的基因操作技术，现已有广泛的应用。

Genome Editing：翻译为基因组编辑。属于遗传工程的一种，釆用脱氧核糖核酸酶对基因组DNA特异区域的序列，进行有目的增加或减除等编辑的技术。根据核酸酶的类型，目前有四类：分别是；Meganucleases、锌指核酸酶（Zinc-finger nucleases，ZFNs）、转录激活因子样效应物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases，TALENs）以及以规律成簇间隔短回文重复序列及相关基因为基础的RNA介导的DNA内切酶（clustered regulatory interspaced short palindromic repeat/Cas-based RNA-guide DNA endonucleases，CRISPRs）。下列的几点对理解基因组编缉有帮助。1. 基因型和表型的关系：传统的确定两者关系，是通过疾病表型找基因，即正向遗传学，由于从疾病到找出基因非常困难，基因组计划的完成，人们更青睐从基因到疾病表型的策略，即反向遗传学方法。除过在受精卵上进行转基因外，最成功的在体基因操作就基因打靶，即在胚胎干细胞上，使某特异基因功能丧失或获得增强，称之为基因敲除和基因敲入，该技术的原理是同源重组，在基因功能研究方面获得了具大的成功，并获得诺奖。但该技术有两个限制，一是同源重组发生的概率只有百万分之一，二是需要增加额外的DNA片段，来完成筛选和鉴定是否发生了重组。另外在髙级动物只有小鼠获得成功。2. 基因组损伤和修复: DNA双链在一些理化因素可以发生改变，其中严重的一种损伤称为DNA双链断裂（double stranded break, DSB），细胞内有相应的修复机制，一是同源重组修复，也叫同源指导的修复（homolog directed repair, HDR）, 以同源染色体或姊妹染色单体的同源序列为模板，修复DSB，一般可正确修复；第二种修复称为非同源末段连接（non-homologous end jointing, NGEJ）, 就是在修复酶作用下分别在3'或5'末切除数个核苷酸后，直接将断段连接起来，一般来说都有基因碱基的缺失。理化因素引起的DSB是随机的，而一些如细菌真菌植物等产生的核酸酶，具有特异性切断DNA双链的作用。3.限制性内切酶：限制性内切酶是原核生物对抗外来生物侵袭的免疫系统组成部分。II型限制性内切酶，特异性识别DNA序列，并切断双链，常用于基因工程中，被称之为＂分子生物学家的剪刀＂。一般的二型内切酶不能满足基因组编辑的要求，是由于识别的序列较短4-8碱基，在30亿个碱基的碱基可以有许多位点，没有特异性。而meganuclerase，识别的序列大于13个碱基，可满足特异性的问题。 4. 基因组编辑的原理：利用特殊限制性内切酶识别基因组特异序列，并切断DNA双链，DSB经过细胞的NHEJ修复，使DNA序列发生了改变，这就是meganuclerase的工作原理。如果把内切酶的识别功能和剪切功能分开，将识别功能交给锌指结构，即ZFN；交给转录因子的DNA结合域即TALEN；交给RNA来识别目的DNA，就是CRISPR／cas9。如果同时加上DNA的模板，也可发生HDR，修改DNA序列。这四种方法各有优缺点，其中CRISPR呈现井喷发展状态。5. 基因组编辑的应用：可以说应用于生物医学的各个方面，如细胞、组织、个体基因功能的研究；转基因生物的生产；基因诊断如基因标记等；基因治疗：基因修复等；合成生物学；生物制药等等。

基因编辑技术有两大缺陷：一是 “脱靶效应”，即引起靶基因以外非预期的作用；二是嵌合体的存在，嵌合体是指一个个体内有靶基因不同形式的细胞，如有的有，有的无，有的有一半。这两个问题在基因编辑中都没有解决。贺的双胞胎婴儿不能保证没有脱靶，有一女孩还是CCR5的杂合子，失去了对爱滋病的保护能力。故有人认为贺是有意的用这个婴儿做为对照。如果真是这样，他的人品就大大地有问题了。



五、CCR5尽管是爱滋病毒受体，但作为趋化因子受体有重要的抗病原微生物侵入的能力

很多人问，贺的基因编辑婴儿为什么要敲除CCR5基因，况且能够抵抗爱滋病。

首先我给大家介绍一下爱滋病。爱滋病是英文字头缩写AIDS的音译。AIDS是英文Acquired Immune Deficiency Syndrome

的简称，也就是获得性免疫缺陷综合征。也可称为HIV感染，HIV即人类免疫缺陷病毒，是爱滋病的病原体。HIV为RNA逆转录病毒，通过同性恋、异性的性交，或者经输血、母婴之间传播。病毒以辅助T淋巴细胞的CD4为主受体，以CCR5为辅受体进入辅助性T细胞，后经逆转录成DNA结构，整合到宿主细胞的基因组内，经复制、转录和翻译病毒的蛋白质，破坏T细胞，引起继发性免疫缺陷，使之易感染、或条件性感染及肿瘤的发生。从上世纪八十年代初报道以来，由于缺乏有效的治疗措施；加之病毒基因组复制在两条亲代链上的随机跳跃特点，预防性疫苗和治疗学疫苗的研发都遇到了极大的困难；再加之感染人群为青壮年，病死率很高，成为最严重的公共卫生问题，也使人谈之色变的绝症。不像中文说，由爱而滋生的病，而是与乱交游冶史相关，携带者往往受人歧视，是身体和心灵双受伤者。

说到CCR5的抗HIV的作用，不得不提及“柏林病人”。柏林病人（Berlin patient）是指两个不相关的爱滋病病例，都发生在德国柏林。第一个病人匿名，他经过抗逆转录病毒治疗，在1995年报道，已达到非常低的带毒状态，不需要继续的抗病毒治疗。第二个病例才是真正需要描述的，病人名叫Timothy Ray Brown , 1995年诊断为HIV阳性，开始抗逆转录病毒治疗，2006年他被诊断为急性髓系白血病。2007年2月7日，他的医生Gero Hutter给他进行了第一次骨髓移植，2008年又接受了第二次骨髓移植。它在第一次骨髓移植后，已经停止使用了抗逆转录病毒治疗，HIV的载量急骤下降，CD4阳性T细胞也迅速增加。HIV藏隐的组织几乎查不到病毒，结果发表在2009年2月的新英格兰医学杂志上。直到今天，Timothy还没有再用药，被认为已经达到治愈状态。到底发生了什么事情，使该病人完成从人人悚惊的HIV感染中，净身而出呢？这就是在做骨髓移植时，Gutter医生采用了同一供体的骨髓干细胞，该干细胞为CCR5的突变体delta32的纯合子。该突变纯合子对HIV有抵抗性。

CCR5是C-C chemokine receptor type q5 的简称，也称为CD195，存在于白细胞膜的趋化因子受体，参与免疫反应。在人类，CCR5基因位于3号染色体短臂上，在高加索中，即现在的欧洲人中，有delta 32的突变。该突变是CCR5基因座上32个碱基的缺失，导致终止密码子提前，不能翻译功能性的CCR5, 在北欧人群中,该突变的纯合子占16%。我们说过正常的CCR5是I型HIV的受体，所以delta 32突变体纯合子人群对HIV感染有抗性，这也是柏林病人治愈的道理所在，更是贺把他做为基因编辑靶基因的原因。

CCR5的突变体delta 32可能发生于700-4800年前，是鼠疫、天花在欧洲流行时的阳性选择结果。人群和机体已适应了这一突变，而人为的剔除则不存在这一过程，另外，做为趋化因子CCL3 、CCL4和CCL3L1的受体，具有抗感染的能力，如抗壁虱传播的脑炎病毒、西尼罗河病毒等。有些HIV可以CCR2或CXCR4做为共受体，感染人体。剔除CCR5后，并不能保证不感染HIV。



总之，贺建奎以一人之私，和不良学者、不法商人相勾结，恶意躲避监管，漠视法律，不顾伦理，造成这起基因编辑婴儿事件，在人类历史上给中国科学界乃至整个中国人造成了重大的伤害。
作者：吕社民，整理：冉盛网 

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