肝细胞癌（HCC）是全球第五大流行的原发性癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。HCC由病因因素驱动，包括乙型或丙型肝炎病毒，致癌物/毒素暴露以及越来越多的代谢紊乱。尽管新的HBV和HCV感染率下降，但代谢紊乱患者（临床上称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD））的HCC发病率一直在上升1。NAFLD的特征是肝脏脂肪堆积，与中枢性肥胖，糖尿病和代谢综合征的其他特征密切相关2。NAFLD涵盖广泛的疾病谱，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其可能反过来发展为肝硬化，终末期肝病或HCC 3。尽管NAFLD已成为严重的全球健康威胁，但NAFLD相关HCC的分子机制仍然模糊不清。

　　最近报道内质网（ER）应激反应在NAFLD的发展中起关键作用，并与脂解，胰岛素抵抗，炎症和细胞凋亡4的功能障碍有关。临床组织学评估将NAFLD描述为大泡性脂肪变性，其中细胞核被大的脂滴（LD）置换到细胞边缘5。ER调节脂质代谢过程。不平衡的细胞内脂质稳态和脂质/胆固醇含量的变化导致ER结构的干扰并引起ER应激6。通常通过细胞溶质中性脂肪酶的作用发生脂解作用，所述细胞溶质中性脂肪酶将LD储存的甘油三酯（TG）水解成游离脂肪酸（FFA）和甘油。认识到脂解和巨自噬的调节和功能的相似性导致鉴定称为脂质自噬的特定形式的自噬，其降解LD螯合的脂质7。考虑脂质代谢的肝动态平衡的重要作用，功能lipophagy可能是NASH和HCC的发展过程中肝脏脂质代谢的一个因素8。另一方面，储存的脂质从LDs分解为FFA不仅为细胞提供能量，还调节其他细胞过程，如激活致癌信号通路，促进癌症发展8。越来越多的证据支持肝癌细胞可以利用巨自噬进行肿瘤进展的观点。事实上，在肝癌增加巨自噬标记物，如轻链3（LC3）的水平，已经在手术后与预后差和复发率较高相关联9，10。然而，LD代谢，尤其是脂质过度在HCC进展中的作用尚不清楚。将无序代谢程序与肝脏肿瘤发生联系起来的分子机制仍然难以捉摸。

　　在本研究中，我们描述并鉴定了ER相关的Reticulons（RTN）家族基因Nogo-B，其在鼠和人NAFLD相关的HCC组织中高度表达。我们发现迄今未被认识到的Nogo-B作为肝脏代谢调节剂的功能，其重新编程脂质诱导的LD降解以增强致癌的相关蛋白（YAP）活性。这些发现证明了Nogo-B的功能意义，并为治疗干预提供了强有力的推动力。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征的肝脏表现，其提高了肝细胞癌（HCC）的风险。尽管脂质代谢的改变已越来越多地被认为是癌细胞的标志，但是NAFLD进展中HCC细胞的失调代谢调节仍然是模糊的。在这里，我们发现内质网-住宅蛋白Nogo-B，作为鼠和人NAFLD相关HCC中高度表达的代谢调节剂，其加速高脂肪，高碳水化合物饮食诱导的代谢功能障碍和致瘤性。在机制上，CD36介导的oxLDL摄取触发CEBPβ表达以直接上调Nogo-B，其与ATG5相互作用以促进脂质导致溶血磷脂酸增强的YAP致癌活性。因此，该CD36-Nogo-B-YAP途径重编程oxLDL代谢并诱导NAFLD相关HCC的致癌信号传导。靶向Nogo-B途径可代表由代谢综合征引起的HCC的治疗策略。

参考来源：
 

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11274-x