猕猴是新型冠状病毒的一种动物模型。图片来源：尼尔·鲍曼（Neil Bowman）/ Flpa / imageBROKER / Shutterstock
随着冠状病毒在全球范围内行进，已成为研究人员与该病作斗争的努力中不可思议的核心，称为COVID-19。位于巴尔港（Bar Harbor）的小鼠繁育设施杰克逊实验室（Jackson Laboratory）急于生产转基因小鼠的库存，科学家希望这些库存能够帮助他们了解这种病毒。
转基因鼠的基因鉴定
该研究所鼠标库的负责人，神经科学家Cathleen Lutz说：“我们的要求不知所措。” 该工厂已经从大约50个实验室收到了3,000多只小鼠的订单，这些小鼠产生了人类版本的ACE2蛋白，引起暴发的病毒SARS-CoV-2用于进入细胞。正常小鼠似乎对感染有抵抗力。
全世界有超过110,000例确诊的人类病例，并且没有冠状病毒消失的迹象，研究人员正在寻找动物来了解COVID-19。他们正在测试猴子，小鼠甚至雪貂，以回答有关该疾病的关键问题，并快速跟踪可能的药物和疫苗以进行临床试验。
最初的结果正在出现：中国的研究小组报告了感染具有人类ACE2基因的猴子1和小鼠2的初步发现。研究雪貂的实验室说它们也应该很快获得初步结果：由吉朗澳大利亚动物健康实验室的病毒学家SS Vasan领导的一个研究小组发现，这些动物容易感染SARS-CoV-2。在测试潜在疫苗之前，研究人员正在研究感染的过程。雪貂是流行性感冒和其他呼吸道感染的模型，因为它们的肺部生理与人类相似，研究人员希望它们能够模仿人体内COVID-19的各个方面，例如其传播。
但是没有动物模型是完美的。威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学家戴维·奥康纳（David O'Connor）说：“不仅需要一种动物模型，而且需要多种动物模型。” 猴子和老鼠告诉研究人员关于感染的不同情况，阐明诸如免疫系统作用或病毒传播方式等因素。O'Connor说：“我们可以尝试尽可能快地学习，并将其与诊所中涌现的大量数据相集成。”
轻度疾病
奥康纳和威斯康星大学病毒学家托马斯·弗里德里希（Thomas Friedrich）是由约60位科学家组成的松散网络的一部分，他们分享了研究灵长类动物和其他动物感染的努力细节。他们俩还没有开始对猴子进行测试，他们将与位于马里兰州弗雷德里克的美国国家过敏和传染病研究所的专门收容所的同事们进行测试。但是，他们很高兴阅读2月27日在线发布的预印本中报道的感染COVID-19的非人类灵长类动物实验的第一批细节。
由中国科学院武汉病毒研究所病毒学家潮山领导的这项研究1发现，感染冠状病毒的恒河猴猕猴的病情较轻。没有人发烧，但是他们的肺部X射线显示出肺炎的征兆，与COVID-19的人类相似。对一些猴子实施安乐死并解剖其肺后，这一点得到了证实。研究人员在感染三天后杀死了两只猴子，六天后又杀死了另一对。他们监视了另外两只动物三个星期。这些猴子体重减轻了一些，但似乎没有其他严重的症状。
奥康纳说，猴子似乎会出现与轻度COVID-19人群相似的症状，这一事实很重要。他补充说，要找到更好的模型来应对更严重的人类感染，研究人员将不得不研究不同的动物并改变其他实验因素，例如病毒的施用途径。但是，由于猴子具有与人类相似的免疫系统，因此它们对于测试我们的身体如何应对病毒很有用。弗里德里希说，有迹象表明人自身的免疫反应会加剧某些疾病，例如流感和严重的急性呼吸道综合症（SARS）。猴子将帮助确定COVID-19是否属于这种情况。
研究人员将尝试在猴子中解决的另一个紧迫问题是，该病毒是否可以隐藏在表面上可以治愈感染的个体的某些器官中。弗里德里希说，这种水库的存在可能解释了一些证据，表明一些人在恢复后已经被冠状病毒再次感染。
啮齿动物再访
许多试图了解COVID-19的研究人员正在转向动物研究的坚强力量–实验老鼠，以测试药物和疫苗，并调查感染的性质。该Jackson实验室孕育，被称为人源化ACE2（hACE2）小鼠的啮齿动物中，响应于2002-03爆发SARS的，这是由与当前冠状病毒引起的被开发3、4
但是随着对SARS研究的兴趣和资金的减少，许多实验室停止了对小鼠的研究，爱荷华州爱荷华大学的冠状病毒学家斯坦利·珀尔曼说，他的实验室研发出了其中一种菌株3。他说，现在一切都变了：“每个人都想要这些老鼠。没有人真正拥有它们。”
杰克逊实验室（Jackson Laboratory）在此次疫情爆发之前并未维持hACE2小鼠的克隆。但它现在正在建立，首先是由Perlman提供的小瓶小鼠精子。卢茨说，第一批幼犬是上周出生的，杰克逊计划在五月份开始向研究人员提供疫苗。“我们与运送小鼠之间存在着生物学问题，这就是妊娠。”
在等待hACE2小鼠名单中的是迈克尔·戴蒙德（Michael Diamond），密苏里州圣路易斯华盛顿大学的一名病毒免疫学家。他和他的团队希望使用这些小鼠来测试疫苗和基于抗体的治疗方法。他们还旨在利用CRISPR基因编辑来鉴定使小鼠更易感染或更抗感染的基因。
当戴蒙德和他的团队等待时，他们正在开发其他鼠标模型。在一组正在进行的实验中，他们正在尝试使用病毒作为载体，向小鼠灌输人类版本的ACE2。另外，他们感染了感染了SARS-CoV-2免疫系统的小鼠。希望该病毒在反复通过这些小鼠后，将获得突变，帮助其以健康的免疫系统感染啮齿动物。戴蒙德说，同样的方法也适用于寨卡病毒。
初始点
至少有一个可以接触到hACE2小鼠现有菌落的实验室已经开始用冠状病毒感染它们。中国的一个研究小组在上个月发布在bioRxiv服务器上的预印本中，描述了感染这些小鼠的初步结果。像恒河猴一样，小鼠似乎只出现了轻度的疾病，显示出体重减轻和肺炎的迹象，但没有更严重的迹象。北京协和医学院的病毒学家秦川说，这些动物对于抵抗SARS-CoV-2应该是有用的。研究人员还确定了被感染小鼠的免疫反应，可以指导疫苗的开发。并且，在未发表的工作中，他的团队发现了几种药物，它们减慢了病毒的复制速度并限制了动物的体重减轻。
Perlman说，只发展为轻度感染的动物可能对测试药物和疫苗有用，但它们可能无法帮助科学家了解更严重的病例。“它并不能真正告诉您有关病毒是如何引起疾病的。” 他说，他会在可能的时候尝试感染hACE2小鼠，但他已经在考虑开发其他小鼠模型以更好地模仿严重病例。现有的小鼠具有ACE2基因的人类和小鼠版本，因此一种可能性是消除小鼠版本。
“许多模型并不完美；我们会尽力而为。” Perlman说。
自然 579，183（2020）
doi：10.1038 / d41586-020-00698-x
参考文献
- 1.Shan, C. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.2.25200 (2020).
- 2.Bao, L. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.02.07.939389 (2020).
- 3.McCray Jr, P. B. et al. J. Virol. 81, 813–821 (2007).
- 4.Yang, H. X. et al. Comp. Med. 57, 450–459 (2007).
